首次揭示“RNA剪刀”切割全過程，西湖大學最新科研成果登上《自然》

1 月 17 日訊息，當你讀到這行字時，體內各色各樣的細胞正在兢兢業業地工作著：視網膜細胞將捕捉到的光線轉為神經訊號，大腦細胞接收訊號後進行處理與理解，肌肉細胞讓眼球轉動、手部操作手機等動作成為可能，心臟細胞、紅細胞等則負責保持你的營養與氧氣供給……

為什麼細胞們能夠各司其職，不會發生混亂或者“越權”？這一切都得益於一類“指揮官”：非編碼小 RNA，簡稱小 RNA。它包括 miRNA、siRNA、piRNA。前兩種小 RNA 相關的科學發現已摘得了諾貝爾獎，申恩志團隊的最新成果，則與人類最晚發現、相較最為陌生的第三種 piRNA 有關。

北京時間今日凌晨，西湖大學生命科學學院、西湖實驗室申恩志團隊聯合吳建平團隊成功揭示了小鼠體內 PIWI 蛋白（MILI 蛋白）與 piRNA 協作切割目標 RNA（核糖核酸）的全過程。相關研究成果已於北京時間 1 月 15 日 24 時線上發表於《自然》。

▲ piRNA 結合靶向 RNA 分子的動態變化過程

人類於 2006 年發現了 piRNA；然而直到 9 年後，申恩志開始博後工作時，這類小 RNA 身上依然充滿著未解之謎。

piRNA 在動物生殖細胞（精子與卵子）發育和生成過程中發揮重要作用。它像個保家衛國的“戰士”——piRNA 的重要功用之一，是充當“RNA 之剪”，專門在“有害”的 RNA 上來“一刀”，讓它無法再發揮功用。要了解這把“剪刀”，涉及到兩個新角色：轉座子和 PIWI 蛋白。

在人類基因組測序完成後，人們驚訝地發現，序列中參與到編碼蛋白的 DNA 僅佔 2%，其餘區域都不參與編碼。更驚奇的是，其中有一類特殊的 DNA 序列，具有在基因組內自主複製和移動的能力，可能“跳”到同一個染色體的不同位置，也可能“跳”到不同的染色體上。這種會“跳躍”的序列，即轉座子，它在 DNA 中的佔比達到了 50%。

具體來講，有兩種轉座子。一種是“剪下-黏貼”的 DNA 轉座子 —— 從原有位置直接剪下下來插入到新的位置。另一種是“複製-黏貼”的逆轉錄轉座子 —— 原有位置的轉座子 DNA 轉錄為 RNA，再逆轉錄成新複製的 DNA 插入到基因組的新位置 —— 這種轉座子更為常見，在整個基因組中佔到了 40% 以上。

總之，轉座子在混沌的基因池裡不斷地遊蕩，帶著屬於自己的一段序列跳躍定居。這種隨意的“跳躍”與插入，會給基因組造成不穩定、導致疾病，因而轉座子一度被稱作“垃圾基因”。儘管科學家們已發現，這些由轉座子產生的新突變，從更長的時間軸來看，對物種進化可能是有積極意義的，但這不改變大面上它依然是有害的。

piRNA 的刀鋒，正瞄準逆轉錄轉座子的 RNA。這類轉座子需要歷經“DNA-RNA-DNA”的過程才能在新位置定居，而 piRNA 能在它尚處於 RNA 階段時候，就識別出對方，“砍”斷 RNA，使得後續的轉錄和插入化為泡影；換句話說，piRNA 就像個保家衛國的“衛士”，也像一種免疫系統，能夠精準識別有害的轉座子，將對方“滅活”，從而保衛生殖細胞。

不過，僅僅是 piRNA，是無法完成這場戰鬥的。事實上，所有非編碼小 RNA 都需要一位“幫手”與之結合，來完成工作。對於 piRNA 而言，它，就是隸屬 Argonaute 蛋白的 PIWI 蛋白。

piRNA 與 PIWI 蛋白結合後，成為一個複合物，會與特定的 RNA 結合，發生“剪刀”式的切割。PIWI 蛋白就是那把具體的剪刀，可以根據 piRNA 的“指示”，在特定的 RNA（即我們所稱的靶標 RNA）的中間來一刀。